Modèle de la régulation croisée

L`étude de la dynamique rechute-rémitante de la SEP et d`autres maladies auto-immunes peut avoir des avantages pratiques pour la gestion des patients. L`imprévisibilité des rechutes dans la SEP est l`un des aspects les plus inquiétants des maladies rapportées par les patients. Étant donné le rôle clé des rechutes dans la gestion de la maladie, une large compréhension de la dynamique de rechute est importante pour effectuer un pronostic précis, améliorer la gestion des patients et les décisions thérapeutiques. Afin d`obtenir des informations sur la base mécanistique de cette dynamique de rechute, nous avons développé un modèle mathématique du système immunitaire adaptatif. Nous avons cherché à évaluer l`hypothèse selon laquelle la dynamique caractéristique de rechute de la maladie auto-immune émerge du fait des propriétés de contrôle intrinsèques du système immunitaire. Sur la base de nos simulations, nous avons constaté que la tolérance immunitaire, définie dans notre modèle comme la capacité de faire face à l`activation des cellules T des effecteurs, est une propriété émergente de la régulation croisée teff-Treg. Cela indique que la boucle teff-Treg est un puissant module de contrôle qui régule le système immunitaire adaptatif lorsqu`il est activé par des facteurs environnementaux stochastiques. Un régime dynamique pathologique de la boucle teff-Treg a créé une dynamique pulchante dans laquelle l`expansion de la population de teff échappe de façon transitoire au contrôle de la population de Treg, ce qui crée les rechutes typiques des maladies auto-immunes telles que la Sep. Dans notre modèle, les rechutes surviennent principalement lors de l`échec de la réponse de Treg et ont été principalement stimulés par un processus stochastique qui pourrait correspondre soit à la production thymique de nouvelles cellules T autoréactives, soit à des infections sporadiques aléatoires.

Fait intéressant, la fréquence de ces événements stochastiques où pas le principal facteur produisant des rechutes, mais la sévérité dans le dysfonctionnement de la teff-Treg la régulation croisée a été le principal responsable de la fréquence et la sévérité de la récidive. Cette constatation peut expliquer pourquoi l`activité de rechute chez les patients atteints de SEP est assez stable au cours de la phase de relapsing-remitting, parce qu`elle dépendrait principalement du dysfonctionnement du système immunitaire, mais rend les rechutes très difficiles à prédire. Il existe des preuves expérimentales de l`existence d`un effet positif des cellules de teff sur la population de Treg: les cellules de Treg proliférent en réponse à la vaccination in vivo [28, 40, 53] et in vitro lorsqu`elles sont stimulées avec un déclencheur TCR avec des cellules teff (28). Ce contraste avec la notion précédente que Treg était anergique, mais l`absence de prolifération de Treg dans les premières expériences était due aux conditions in vitro et les nouvelles données in vivo démontrent qu`elles peuvent se développer après l`activation du système immunitaire [54]. Ils proliférent et s`accumulent localement en réponse à l`antigène tissulaire exprimé par voie transgénique alors que leurs homologues de la cellule CD25 sont épuisés dans ces sites [54]. Ces observations appuient un modèle dans lequel la dynamique démographique de Treg est façonnée par l`environnement local. Par conséquent, il y a une influence positive des cellules de teff sur la population de Treg: les cellules activées de teff produisent des signaux qui évoquent l`expansion des cellules de Treg activées et qui améliorent leur fonction suppressive in vitro et in vivo [29]. L`influence positive a également été supposée fonctionner selon une fonction de Hill qui relie l`activation des cellules de teff avec l`activité d`expansion et de régulation des cellules de Treg [29].